Syftet med avhandlingsarbetet var att studera humant papillomvirus, HPV, och dess ersättningsmarkör p16 i respiratoriska papillom, RRP, sinonasala inverterade papillom, SIP, och godartad halsmandelssjukdom. I halsmandel studerades även förekomst av Epstein-Barr virus.
De flesta människor kommer i kontakt med olika genetiska varianter av humant papillomvirus men endast ett fåtal insjuknar i recidiverande respiratoriska papillom, RRP. Att leva med RRP innebär upprepade kirurgiska behandlingar i narkos och permanenta återverkningar på röst och andningsfunktion. Vi vet inte varför vissa insjuknar och andra förblir friska, men individens förmåga att immunologiskt processa HPV anses ha betydelse. RRP patienterna hade ett otillräckligt T- hjälparcellsvar och ett uppreglerat antal mördar-T-celler vilket resulterade i ett omvänt förhållande mellan dem, samma fenomen anges vara en markör för nedsatt immunfunktion hos HIV-patienter.
RRP uppstår oftast på de äkta stämbanden, men HPV mRNA kan i hälften av fallen även påvisas i de falska stämbanden som består av veck ovanför de äkta stämband. Hyaluronan, HA, är ett protein som gör att vävnaden formas elastiskt och visköst vilket är förutsättning för en fungerade röst. Storleken på HA-molekylen är avgörande för funktionen. Högmolekylär-HA har inflammationshämmande, blodkärlshämmande och immunhämmande egenskaper medan lågmolekylär HA har motsatt effekt.
Både äkta och falska stämband uttryckte högmolekylärt HA. Vår studie visade även uttryck av "väldigt högmolekylär HA", vHMHA, som också påvisats i nakenråttan och anses vara en av orsaken till att den sällan utvecklar cancer. Förekomsten och variation av vHMHA var mest uttalat i de äkta stämbanden. Dessa fynd kan vara en förklaring till varför HPV infekterar äkta stämband mer än falska stämband. HA och dess mottagarenhet, CD44 uttrycktes inte på samma plats i vävnaden vilket kan vara en av förklaringen till varför man inte ser någon inflammatorisk reaktion i RRP.
Sinonasala inverterade papillom, SIP, är en sjukdom i näsan med varierande förlopp, i den aggressiva varianten förstörs benväggar in mot öga och hjärna. Tidigare studier anger att 37,8% av SIP är HPV-positiva. Vi studerade HPV och p16 i SIP. Endast två av 38 SIP prover var positiva för HPV, HPV 11. p16 var positiv i epitelet, vävnadens ytskikt, i alla provbitar och i de sjuka provbitarna i 37 av 38 prover. Vi fann ett lägre uttryck av HPV i SIP jämfört med andra studier sannolikt av metodologiska skäl. Vi konkluderar att p16 inte kan användas som surrogatmarkör för HPV i SIP.
Cancer i halsmandeln är den vanligaste formen av mun och svalgcancer i Sverige. Rökning och alkohol är välkända riskfaktorer. Trots att konsumtionen av cigaretter och alkohol minskar fortsätter insjuknandet i halsmandelcancer att öka. Cancerrelaterade genetiska varianter av HPV anses vara den bakomliggande orsaken. Ingen av de studerade halsmandlarna som opererats på grund av infektioner eller förstoring uttryckte HPV. EBV uttrycktes i 65% av fallen. p16 var svagt positivt i allt studerat epitel och i 92,5% av de immunologiska aktiva delarna i preparaten vilket tyder på normal p16-funktion.
I studien jämfördes Immunsystemet hos 16 RRP-patienter med 12 kontroller. De studerades med hjälp av flödescytometri och rt-qPCR. Hyaluronan hos 24 RRP patienter undersöktes i falska och äkta stämband. 12 prover undersöktes med GEMMA för att bestämma HA molekylens storlek. 12 prover analyserades histologiskt, med färgning för HA och HA receptor CD44. Förekomst av HPV hos patienter med SIP studerades med PCR och förekomst av p16 analyserades med hjälp av immunohistokemi. Förekomsten av HPV, EBV och p16 i halsmandlar studerades med hjälp av PCR, EBER-ISH och immunohistokemi.
Född i Sverige och uppvuxen in Tyskland och Österrike återvände Anna Holm till Sverige 2014 efter att ha läst medicin i Salzburg. Hon arbetar nu som ST-läkare inom öron-näsa-halssjukdomar.
Till avhandlingen
Om disputationen
Anna Holm, Institutionen för klinisk vetenskap, försvarar fredag 24 maj kl. 09.00 sin avhandling Humant papillomvirus i respiratoriska papillom, inverterade näspapillom och vid godartad sjukdom i halsmandlarna. Fakultetsopponent: Professor Stina Syrjänen, Åbo universitet, Finland. Plats: Sal D, Unod T9, Norrlands Universitetssjukhus.