Epidemisk keratokonjunktivit (EKC) är en allvarlig ögonsjukdom som det hittills inte funnits några tillgängliga läkemedel mot. Globalt rapporteras 20-30 miljoner uppskattade fall av EKC varje år. EKC orsakas främst av adenovirus typ 37 (Ad37). Viruset binder till sialinsyra (SA) och glykosaminoglykaner (GAG), som är två olika typer av glykaner, sockerarter. Resultatet av dessa interaktioner har inte förstås fullt ut.
I sin avhandling visar Naresh Chandra att SA-innehållande glykaner fungerar som funktionella cellreceptorer för AdV-37 och andra EKC-orsakande adenovirus, vilket resulterar i infektion av hornhinneceller. Han visar också att GAG fungerar som tröskelreceptorer för dessa virus. Dessa trösklar binder till inkommande virus och förhindrar dem från att binda till funktionella SA-innehållande receptorer.
Naresh Chandra visar också att Suramin, en GAG-efterliknande och ett godkänt läkemedel, förhindrar AdV-37 från att infektera hornhinneceller. Detta är den första studien som rapporterar att virusbindning till cellyta-tröskelreceptorer utgör ett mål för utvecklingen av bindningsinhibitorer. Suramin kan också användas som antiviral mot andra EKC-orsakande adenovirus och GAG-bindande virus. Dessutom demonstrerar Naresh också att oberoende AdV-3 inte binder till SA och inte kan infektera hornhinneceller, vilket ger insikt i molekylmekanismerna som bestämmer tropism (cellspecificitet) för olika typer av AdV.
Cirka 300 miljoner individer lider av fetma vilket orsakar allvarliga hälsokomplikationer. Flera epidemiologiska studier framhöll en koppling mellan infektion med en annan AdV-typ, AdV-36 och fetma. Naresh och hans kollegor visar att AdV-36 förlitar sig på sällsynta SA-innehållande glykaner för fästning på cellytan. Intressant nog avslöjade analyser att AdV-36 företrädesvis binder till SA:er som innehåller två acetylgrupper, medan AdV-37 binder tilSA med bara en acetylgrupp. Strukturanalyser avslöjade preferensen för AdV-36-bindning till två acetylgrupper innehållande SA. Intressant nog produceras inte två acetylgrupper innehållande SA av människor utan produceras av till exempel nötkreatur och kan metaboliseras av människor och potentiellt användas som receptorer av AdV-36. Detta är förmodligen en viktig mekanism där AdV-36 smittar människor och orsakar fetma, säger Naresh. Ytterligare studier behövs för att förstå effekterna av AdV-36-interaktion med två acetylgrupper som innehåller SA och den potentiella påverkan på mänsklig fetma.
Sammanfattningsvis ger denna studie insikter om flera roller av glykaner i AdV-infektionscykeln. Detta kommer att vara till hjälp för att utveckla läkemedel för behandling av infektioner orsakade av glykan-bindande AdV och för att förstå den unika patogenicitetsprofilen och biologin för AdV-36, vilket orsakar fetma, en betydande hot mot global hälsa.
Studien genomfördes med användning av multipla, cellbaserade och biokemiska metoder, inklusive virusbindande analyser, fluorescerande baserade infektionsanalyser, flödescytometri, immunohistokemi, ytplasmonresonans och glykanskarray.
Naresh Chandra kommer från norra Himalaya i Indien och har en magisterexamen i bioteknik från Indian Institute of Technology, Roorkee, Indien. Efter sin doktorsexamen kommer Naresh att fortsätta sin karriär inom läkemedelsIndustrin. Dessutom är han intresserad av socialt entreprenörskap.
Till avhandlingen
Om disputationen:
Naresh Chandra, Institutionen för klinisk mikrobiologi, försvarar fredag 20 september kl. 9.00 sin avhandling Adenovirusinfektioner och glykobiologi: betydelse för tropism och terapi. Fakultetsopponent Gunnel Halldén, Queen Mary University of London, Storbritannien. Huvudhandelare Niklas Arnberg. Plats: E04, byggnad 6F, Norrlands universitetssjukhus.